近 30 年来，科学家在抗生素研发上近乎停滞，有的多是修修补补。如今，加拿大科研团队从其实验室技术员家的后院花园土壤中，发现了一种全新作用机制的抗生素候选分子，未来有望对抗超级细菌。
自上世纪 90 年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。2025 年 3 月 26 日，《自然》（Nature）杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究。研究团队从土壤中分离出一种能对抗“超级细菌”的全新作用机制的抗生素——Lariocidin（LAR）。
实验表明，LAR 具有广谱活性、低耐药性和良好的安全性。“LAR 的化学结构完全不同于现有抗生素，其作用靶点位置新颖，不会与其他抗生素产生交叉耐药性，这意味着它能够有效杀灭对其他抗生素产生耐药的‘超级细菌’。”该研究第一作者马诺杰·江格拉（Manoj Jangra）介绍。
细菌的抗生素耐药性是全球最大的公共卫生威胁之一。据报道，2021 年全球 110 万人的死亡与此有关，2050 年这一数字可能会增加到 190 万人。然而，新型抗生素的发现难度很大，其研发也缺乏支持资金。LAR 的发现为解决日益严重的耐药性问题带来了新希望。
LAR 的发现：花园土壤里的宝藏
马诺杰·江格拉的研究工作是在加拿大麦克马斯特大学格里·赖特（Gerry Wright）研究员的实验室开展。他们把从世界各地收集的土壤样本带回实验室后，利用琼脂平板技术分离培养土壤中的细菌。LAR 发现自该实验室技术员家后院花园的普通土壤中，其人住在加拿大汉密尔顿市。
经过约一年的培养——这一时长足以让生长缓慢的细菌显现，避免遗漏——他们成功分离出单个细菌菌落。随后，他们对这些菌落进行筛选，检测其是否能产生抑制其他致病菌生长的化学物质。
他们测试用的致病菌是一种高耐药性的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii），该菌已被世界卫生组织（WHO）列为新抗生素研发的关键目标病原体之一。
筛选结果显示，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌具有强大的抑制效果。泛菌属细菌在土壤中很常见，但并非所有菌株都能产生 LAR。从该细菌中分离 LAR 并不容易，主要难点在于该细菌还会产生另一种知名抗生素——粘菌素。粘菌素用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染。LAR 的特性因此被粘菌素所掩盖。
“为此，我采用了多种纯化策略，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离——这个过程就像在嘈杂的音乐派对上识别出单一乐器的旋律。最终，我们锁定了这个小分子套索肽（lasso peptides）。”马诺杰·江格拉表示。
之所以被称为套索肽，是因为 LAR 的分子结构形似“活结”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一样，其分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环。这是一种高度稳定的空间结构，不易被降解。有趣的是，其衍生物 LAR-B 具有套索肽家族首个“双套索”结构，这种超稳定架构为后续药物设计提供了新模板。
LAR（a）和LAR-B（c）套索肽的示意图。图源：《自然》（Nature）
LAR 的作战策略：
全新靶点、双重杀伤
LAR 的杀菌能力具有广谱特征。这项最新研究显示，其对革兰氏阳性菌、阴性菌甚至结核分枝杆菌均有效。那么，LAR 是如何杀灭耐药细菌的？
首先，我们需要知道细菌耐药是如何发生的。简单来说，细菌生产蛋白质的“工厂”是核糖体，许多抗生素（如四环素、红霉素）正是通过干扰核糖体来杀菌。然而，细菌可以通过改变核糖体结构，让抗生素无法与其精准结合；或者产生降解酶，直接破坏抗生素分子。再者，长期滥用抗生素让细菌不断进化耐药性，并通过基因交换迅速传播。
LAR 杀灭耐药细菌的优势体现在以下两点。其一，LAR 作用于一个全新靶点。与现有抗生素攻击蛋白质合成的核糖体常规位点不同，LAR靶向细菌核糖体亚基上一个从未被开发的“盲区”，因此不受常见耐药机制（如 rRNA 甲基化、药物修饰酶）的影响。其二，LAR 能对细菌进行双重杀伤。它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗传密码错译，即“让细菌自产毒蛋白而亡”。
“这就像发现了敌人防御体系的漏洞，LAR 的进攻路线是细菌从未遭遇过的。”马诺杰·江格拉解释说，“LAR 与细菌核糖体的互作方式，能有效规避现有耐药机制。我们有理由相信，如果它将来进入临床，临床耐药风险会很低。”
重大突破，但距临床应用还较远
LAR 的发现印证了自然界仍是创新药物的宝库。这项新研究发现，多种细菌（如变形菌、芽孢杆菌、放线菌）的基因组均携带合成 LAR 类似物的基因簇，且关键结构高度保守，说明这类分子在抗菌防御中具有重要功能。
值得一提的是，尽管 LAR 对细菌蛋白质合成具有强效抑制作用，但其对真核细胞蛋白质翻译的影响极小，这与其低细胞毒性相一致。
到目前为止，研究者只在有限数量的大腿感染小鼠模型进行了测试。它在测试模型中效果极佳，所有接受 LAR 治疗的小鼠都健康活着，而未治疗的对照组小鼠则因感染在 24-48 小时死亡。
“我们目前正在研究 LAR 及其衍生物的详细药理学。”马诺杰·江格拉表示，“我们正在从多方面尝试将 LAR 推向应用，比如优化其化学结构、提高合成产量等。距离 LAR 真正投入临床还有很长的路要走，我们要探索其剂量和副作用，临床前阶段和临床试验都很关键，可能至少还需要十年时间。”
他们将成立以 LAR 研究为中心的公司进行后续研发，期待 LAR 或其衍生物在将来可用于治疗由多种细菌病原体引起的各种感染，包括血液、肺部、尿路和皮肤感染。
如何打开天然抗生素发现之门
抗生素的发现历程充满了挑战与机遇。20 世纪 40 年代，青霉素和链霉素的问世开创了医学新纪元，这两项成果也分别获得 1945 年和 1952 年的诺贝尔生理或医学奖。但好景不长，随着细菌耐药性的快速进化，这些“神奇药物”的有效期越来越短。到了 60 年代，从传统可培养微生物中发现新抗生素的“黄金时代”逐渐落幕。
目前，临床使用的大多数抗生素都源自土壤微生物。这是因为土壤本身就是一个微生物的“战场”，里面住着无数的细菌、真菌，它们为了生存都得抢地盘。于是，为了打败对手，这些微生物就进化出了厉害的“武器”——抗生素，用它来干掉竞争对手。不同的地方、不同的土壤，住着不同的微生物，每种微生物都可能造出不一样的抗生素。这种多样性，让土壤成了抗生素发现的“金矿”。
然而，99% 的土壤微生物无法在实验室标准条件下培养，现有抗生素多来自已被反复筛选的少数微生物类群，大量潜在资源仍处于“隐身”状态。新型抗生素 LAR 的发现告诉我们，只要给土壤微生物足够的“耐心”，许多“害羞”但有用的微生物就会现身。
此外，微生物培养技术的创新也为新型抗生素的发现带来转机，比如泰斯巴汀（Teixobactin，2015 年《自然》杂志报道）和笼菌素（Clovibactin，2023 年《细胞》杂志报道）。二者的发现得益于一种创新的微生物培养技术——iChip（In Situ Cultivation Chip），该技术在接近微生物天然生长环境的条件下，最大限度地保留其生态特征，旨在培养出土壤等环境样本中的“难培养”细菌，并提取和鉴定潜在的抗生素。
Teixobactin 和 Clovibactin 都靶向细菌细胞壁合成这一保守机制，对 MRSA 等耐药革兰氏阳性菌表现出强效活性，且不易诱发耐药性。不过，这两种抗生素也存在局限：它们对革兰氏阴性菌无效。相比之下，LAR 类抗生素展现出更广谱的抗菌活性，能同时对抗革兰氏阳性和阴性菌（详细对比见下表）。这一差异提示抗生素发现技术需要保持多元化，不同的技术路线可能带来独特的抗生素分子，为抗击耐药菌提供多样化的“武器库”。
三种新发现的天然抗生素对比图。图源：本文作者
这些发现告诉我们，大自然的土壤中仍蕴藏着大量“未培养”的微生物资源，它们可能是下一代抗生素的宝库。通过改进技术和探索微生物生态，我们有望打开这个宝库的大门，继续与耐药菌的进化赛跑。
参考文献
[1] Jangra, M. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-025-08723-7 (2025).
[2] Carissa Wong. Antibiotic resistance is a growing threat — is climate change making it worse? 08 January 2024, Nature News
[3] Ling, L.L. et al. Nature https://doi.org/10.1038/nature14098 (2015).
[4] Shukla, R. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.038 (2023).
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来源丨返朴（ID：fanpu2019）
作者丨李娟
责编丨钟艳平
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