取自“植物界国宝”，代表合成科学“圣杯”，紫杉醇不一般！

出品：科普中国

作者：Denovo

监制：中国科普博览

正值秋季，一些红彤彤的小果子常在园艺和盆景中出现。然而，你或许不知道，它们其实是国家一级保护植物——红豆杉。这种植物不仅外观优雅迷人，更是抗癌药物“紫杉醇”的天然来源，可谓植物界的瑰宝。

红豆杉

（图片来源：pixabay）

紫杉醇因其独特的抗癌机制而备受关注，从发现到临床应用的过程，展现了科学家们对抗癌技术的坚持与突破。

紫杉醇为什么能够抗癌？

1950年代末至1960年代初，为了从植物中筛选具有抗癌活性的化合物，美国科学家在全球范围内收集了超过3.5万种植物样本[7]。1962年，植物学家阿瑟·巴克霍尔兹（Arthur S. Barclay）从美国华盛顿州的太平洋红豆杉采集了树皮样本。随后，样本被送往美国国家癌症研究所（NCI）的化学实验室进行抗癌活性测试。

1964年，曼斯菲尔德·瓦尔（Mansukh C. Wani）和蒙罗·华尔（Monroe E. Wall）团队发现，从红豆杉树皮中提取的某种物质对某些癌细胞株表现出强大的细胞毒性。他们将其命名为紫杉醇，并利用核磁共振与质谱技术解析出了它的化学结构。

紫杉醇的结构

（图片来源：文献3）

在1970至1980年代，科学家对紫杉醇的抗癌机制进行了深入研究，逐步揭示其作用原理，其主要作用靶点为细胞内的微管蛋白。微管蛋白是构成细胞微管的核心成分，在细胞分裂、物质运输和细胞形态维持等过程中起着至关重要的作用。

与正常细胞不同，癌细胞因生长失控而持续分裂，并表现出无限增殖的特性。紫杉醇可以通过结合微管蛋白的β亚基，抑制微管的解聚过程，从而干扰癌细胞的正常分裂与增殖。此外，紫杉醇还能够通过诱导癌细胞凋亡相关通路来抑制癌细胞的增殖。

微管的结构和染色实图

（图片来源：维基百科）

紫杉醇从哪里获得？

紫杉醇的双重作用机制使其成为乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等多种癌症的治疗重要药物。然而，这一突破性发现也带来了巨大的资源的挑战：如何高效且可持续地获取紫杉醇？

推荐治疗方案

（图片来源：《中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识》）

每位癌症患者大约需要2.5-3克紫杉醇，乍一看可能并不多，但这一剂量可能需要许多红豆杉的树皮才能提取。据统计，若要满足全美卵巢癌患者一年的治疗需求，每年需要砍伐超过30万棵红豆杉。然而，红豆杉的自然生长周期十分缓慢，从小树苗长成大树需要数百年，被称为植物中的“大熊猫”。

面对这一挑战，从20世纪80年代开始，全球超过60个研究团队的有机合成科学家纷纷投入紫杉醇的研究工作。然而，紫杉醇分子含有复杂的八元环-六元环-四元环结构，合成难度极高，因此紫杉醇的合成也被誉为有机全合成领域的“圣杯”。

紫杉醇研发历程关键时间节点

（图片来源：南方科技大学新闻网）

1994年，美国斯隆-凯特琳癌症中心的伊莱亚斯·J·科里（Elias J. Corey）团队与斯克里普斯研究所的基里亚科斯·科斯塔·尼科劳（K.C. Nicolaou）团队相继完成了紫杉醇的全合成（即利用简单的化学原料完全从头合成复杂有机分子）。然而，他们的合成路线复杂，需经历40余步反应，产率却不足0.01%。

在此基础上，过去四十年来，来自美国、日本和中国的科学家持续攻关，先后开发了11条紫杉醇的全合成路线。值得一提的是，我国的李闯创科研团队提出了一种仅需27步的高效合成方案，这一方案成为目前合成步骤最少的路线，大幅提升了合成效率。

但全合成因其成本高昂且产率低，并未立即用于工业化生产。目前，紫杉醇的工业化生产主要采取半合成（通过从天然来源中提取的复杂化合物作为起始原料，再经过一系列化学反应将其转化为目标化合物）的策略，先从红豆杉的枝叶中分离得到关键中间体——10-去乙酰巴卡丁III（10-deacetylbaccatin III），再通过四步化学转化来合成紫杉醇。半合成技术大幅降低了对红豆杉树皮的需求，同时提高了紫杉醇的产量和可持续性。

破解“卡脖子”难题

然而，半合成依然受到红豆杉漫长生长周期的限制，难以满足日益增长的临床需求。为此，近年来科学家们将研究重点转向更具潜力的生物工程技术，以期突破这一瓶颈。

2024年，北京大学雷晓光教授团队与中国农业科学院闫建斌研究员团队等国内外多个团队通力合作，利用多种技术手段，在烟草中成功实现了10-去乙酰巴卡丁III的合成，破解了长期以来紫杉醇生物合成途径的“卡脖子”难题。

此外，我国政府也着眼于红豆杉资源的可持续利用，在云南、广西、浙江和东北等地建立了大规模的红豆杉种植基地，并采取多种措施加速其生长。通过人工培育技术，红豆杉的生长周期通常可缩短至15-20年，大幅降低了相较天然红豆杉所需的时间成本，为紫杉醇的可持续生产提供了重要支撑。

红豆杉种植基地，科研人员在指导工人采收

（图片来源：光明网）

紫杉醇已经实现临床使用了吗？

要想让紫杉醇真正实现临床应用，还需要克服一个重大难题：紫杉醇几乎完全不溶于水，这使其难以直接用于静脉注射。

早期科学家将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油中，虽然一定程度上提高了紫杉醇的溶解性和稳定性，但该溶剂可能导致患者出现超敏反应，严重者甚至危及生命。

据统计，轻度过敏反应的发生率较高，严重超敏反应的发生率约为1%-2%。为减少风险，临床上通常需要在注射前联合使用类固醇和抗组胺药物进行预处理，但这一问题仍极大限制了药物的使用。

为解决这一问题，华裔医生陈颂雄（Patrick Soon-Shiong Chan）成功研制出白蛋白结合型紫杉醇。白蛋白紫杉醇利用纳米技术将药物和人血清白蛋白相结合，通过白蛋白将紫杉醇精准转运至肿瘤细胞间质，杀死肿瘤细胞。这一技术不仅避免了过敏问题，还让药物能够更集中地到达肿瘤部位，效果更好、更精准。同时，白蛋白是人体自身的一种蛋白质，更容易被身体分解吸收，大大减少了副作用，也让化疗变得更安全、更有效。

白蛋白紫杉醇的作用机制

（图片来源：文献6）

除了白蛋白结合型紫杉醇，科学家们还研发了“利用脂质体包裹紫杉醇”的紫杉醇脂质体、“增加了亲水基团”的多西紫杉醇等组合形式，它们各自具有独特的技术特点和临床应用价值。

目前，紫杉醇在我国的临床应用已非常成熟，广泛用于多种癌症的治疗。国内制药企业积极推动紫杉醇制剂的研发与生产，涵盖传统的溶剂型紫杉醇注射液以及白蛋白紫杉醇等多个品种。

随着生产能力的不断提升和技术的持续进步，中国紫杉醇制剂的市场供应日益稳定，不仅满足了国内日益增长的临床需求，还逐步出口到国际市场。

此外，国家医保局、人力资源和社会保障部印发的《2022年药品目录》，紫杉醇注射液、多西紫杉醇（多西他赛）和白蛋白结合型紫杉醇已被纳入国家医保目录，为患者减轻了经济负担，进一步提升了药物的可及性和使用率。

紫杉醇相关药物已被纳入医保

（图片来源：国家医保药品目录查询）

结语

从最初从红豆杉树皮中提取，到全合成、半合成，再到以白蛋白和脂质体为载体的创新制剂，紫杉醇的发展历程展现了科学家在抗癌研究中的不懈努力和技术创新。随着生物合成技术的突破和生产能力的提升，紫杉醇将为更多癌症患者带来福音，为抗癌事业注入新的动力。

参考文献：

1.Singla A K, Garg A, Aggarwal D. Paclitaxel and its formulations[J]. International journal of pharmaceutics, 2002, 235(1-2): 179-192.

2.Markman M, Mekhail T M. Paclitaxel in cancer therapy[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2002, 3(6): 755-766.

3.Min L, Han J C, Zhang W, et al. Strategies and lessons learned from total synthesis of taxol[J]. Chemical Reviews, 2023, 123(8): 4934-4971.

4.Jiang B, Gao L, Wang H, et al. Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III[J]. Science, 2024, 383(6681): 622-629.

5.Bernabeu E, Cagel M, Lagomarsino E, et al. Paclitaxel: What has been done and the challenges remain ahead[J]. International journal of pharmaceutics, 2017, 526(1-2): 474-495.

6.Yardley D A. nab-Paclitaxel mechanisms of action and delivery[J]. Journal of Controlled Release, 2013, 170(3): 365-372.

7.Goodman, Jordan, and Vivien Walsh. The story of taxol: nature and politics in the pursuit of an anti-cancer drug. Cambridge University Press, 2001.