随着现代生活水平的不断提升，糖尿病已逐渐成为全球性的健康挑战，其中2型糖尿病与肥胖密切相关。周围神经病变（DPN）作为2型糖尿病的常见并发症，不仅导致患者出现感觉丧失，还可能引发神经性疼痛，显著影响其生活质量。尽管DPN的发生与高血糖、血脂异常等因素有关，但炎症在DPN发病机制中的作用尚不明确。
近期，发表在《自然》上的一项研究采用了高脂肪、高果糖饮食（HFHFD）诱导的肥胖和糖尿病前期小鼠模型。这一模型可以模拟人类饮食过度和代谢紊乱的状态，是一个研究炎症与DPN关系的理想平台。通过这一模型，研究旨在系统分析炎症在DPN发病过程中的作用，并进一步探究免疫细胞如何参与其中。这不仅有助于我们更全面地理解DPN的病理机制，也为未来开发更有效的治疗策略提供了新的思路和方向。
研究过程
研究初期，研究人员对小鼠进行了为期3个月的HFHFD喂养，并进行了多种检测。结果发现，这些小鼠在3个月后对热痛的感觉减弱，但皮肤神经纤维的减少要等到6个月后才明显。通过高级的单细胞测序技术，研究人员发现CCR2巨噬细胞（一种特定的免疫细胞）在神经损伤出现前就进入了小鼠的坐骨神经。这些细胞与受伤神经引发的巨噬细胞相似，并表现出与神经退化相关的特征，尽管此时神经并未出现明显损伤。
为了探究这些巨噬细胞在糖尿病DPN中的作用，研究人员通过基因和药物方法阻止了CCR2信号。结果显示，抑制这些巨噬细胞的聚集反而加重了小鼠的热痛觉减退和皮肤神经的丧失。此外，缺少一种名为Lgals3的蛋白也使DPN症状加剧，说明在肥胖糖尿病前期的小鼠中，这些巨噬细胞对周围神经具有保护作用，并通过Lgals3蛋白帮助延缓神经的退化。
研究发现
1.周围神经病变的早期表现
喂食HFHFD的小鼠在3个月后出现持续的热痛觉减退，但表皮皮肤神经纤维密度的降低在6个月后才表现出来，说明在神经损伤出现前，感觉功能就已经发生变化。
2.巨噬细胞的作用
在神经损伤出现之前，CCR2巨噬细胞就已经进入了小鼠的坐骨神经，并且这些细胞在基因层面上与因神经损伤而引发的免疫细胞相似，还表现出与神经退化相关的特征。这表示CCR2巨噬细胞可能参与了神经退行性变的早期过程。
3.巨噬细胞募集的神经保护作用
当通过遗传或药理学阻断CCR2信号来抑制这种聚集时，小鼠的神经功能恶化，表现为热痛觉减退加重和皮肤去神经支配加速。这表明巨噬细胞募集对周围神经具有保护作用。
4.Lgals3的作用
当募集的巨噬细胞缺乏Lgals3时，小鼠的神经功能恶化，表现为热痛觉减退加重和皮肤去神经支配加速。这表示Gal-3蛋白在巨噬细胞中起到保护神经的作用，特别是对于维持神经末梢的健康和功能。
未来展望
此项研究为糖尿病周围神经病变的发病机制提供了新视角，强调了炎症和巨噬细胞在疾病进展中的核心作用。未来研究将深入探讨免疫细胞间的复杂互动及其对神经组织健康的影响，同时关注Lgals3等神经保护分子的具体作用机制，为开发新治疗策略奠定理论基础。基于巨噬细胞募集和Lgals3信号传导的治疗方法，有望成为减缓或预防糖尿病周围神经病变的新途径。
此项研究为我们揭开了疾病背后的神秘面纱，不仅深化了我们对病变机理的认识，更为患者带来了希望的曙光。随着研究的深入，我们有望开发出更精准、更有效的治疗手段，让患者摆脱病痛的困扰，重拾健康的生活。这不仅是一次科学的飞跃，更是对人类健康的守护。让我们共同期待，这些研究成果能够早日转化为临床上的实际应用，为无数患者带来新生，让生活更加美好！
参考文献:
Hakim S，Jain A，Adamson SS，etal.Macrophages protect against sensory axon loss in peripheral neuropathy[J].Nature（2025）.
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